УЛЬТРАСТРУКТУРНІ ЗМІНИ КОРИ МОЗОЧКА ПРИ ЦИСПЛАТИН-ІНДУКОВАНІЙ НЕЙРОТОКСИЧНОСТІ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ ПІОГЛІТАЗОНОМ
DOI:
https://doi.org/10.24061/1727-4338.XXV.2.96.2026.09Ключові слова:
цисплатин, нейротоксичність, мозочок, клітини Пуркіньє, ультраструктура, піоглітазонАнотація
Попри широке застосування цисплатину в лікуванні солідних пухлин, його виражена нейротоксичність призводить до розвитку когнітивних і координаційних розладів, патогенез яких на ультраструктурному рівні організації мозочка залишається недостатньо вивченим. З’ясування механізмів пошкодження клітин Пуркіньє та оцінка потенціалу піоглітазону як мітохондріопротектора відкривають нові можливості для фармакологічної корекції деструктивних змін у центральній нервовій системі під час хіміотерапії.
Мета роботи – дослідити динаміку ультраструктурних змін кори мозочка при цисплатин-індукованій нейротоксичності та оцінити вплив профілактичного введення піоглітазону.
Матеріал і методи дослідження. Дослідження виконано на 90 статевозрілих самцях білих щурів, розподілених на три групи: інтактну,і з уведенням цисплатину та з профілактичним уведенням піоглітазону. Цисплатин вводили внутрішньоочеревинно в дозі 2 мг/кг двічі на тиждень протягом чотирьох тижнів (сумарна доза 16 мг/кг), піоглітазон – внутрішньошлунково в дозі 20 мг/кг за профілактичною схемою. Матеріал кори мозочка відбирали на 14-у, 28-у, 60-ту, 90-ту та 120-ту добу після останнього введення цисплатину. Ультраструктурне дослідження проводили методом трансмісійної електронної мікроскопії.
Експеримент виконано відповідно до вимог Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовуються в експериментальних та інших наукових цілях. Протокол дослідження схвалено Локальною комісією з питань біоетики Івано-Франківського національного медичного університету (№ 146/24 від 26.09.2024). Робота виконана в межах науково-дослідної роботи кафедри гістології, цитології та ембріології Івано-Франківського національного медичного університету (державний реєстраційний номер 0125U004275). Термін виконання 2026-2030 рр.
Результати. Уведення цисплатину супроводжувалося поетапними ультраструктурними змінами клітин Пуркіньє та нейро-гліо-судинних комплексів. На 14-ту добу виявляли набухання мітохондрій, часткову дезорганізацію крист, дилатацію гранулярної ендоплазматичної сітки, крайову конденсацію хроматину та помірний набряк астроцитарних відростків. На 28-му добу зміни досягали максимальної вираженості: спостерігалися деструкція мітохондрій із фрагментацією крист, поява автофагічних вакуоль, зменшення кількості рибосом і синаптичних везикул, порушення організації синапсів, потовщення базальних мембран капілярів і набряк ендотеліоцитів. На 60-120-ту добу відзначалася неоднорідність змін: поряд із дегенеративно зміненими клітинами зберігалися нейрони з відносно інтактною ультраструктурою,проте залишалося потовщення базальних мембран. Профілактичне введення піоглітазону зменшувало вираженість мітохондріальної деструкції, обмежувало конденсацію хроматину, сприяло збереженню синаптичного апарату та зменшенню реактивних змін астроцитарних і судинних компонентів.
Висновки
Цисплатин індукує поетапні ультраструктурні зміни кори мозочка, що проявляються деструкцією мітохондрій, порушенням організації гранулярної ендоплазматичної сітки, конденсацією хроматину, дезорганізацією синаптичного апарату та перебудовою нейро-гліо-судинних комплексів із максимальною вираженістю на 28-му добу та неповною стабілізацією у віддалені терміни спостереження. Профілактичне введення піоглітазону зменшує вираженість мітохондріальної деструкції, обмежує ядерні та синаптичні порушення і сприяє збереженню структурної організації клітин Пуркіньє, що свідчить про його частковий нейропротекторний ефект.
Посилання
Ahles TA, Root JC, Ryan EL. Cancer- and cancer treatment-associated cognitive change: an update on the state of the science. J Clin Oncol. 2012 Oct 20;30(30):3675-86. doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2012.43.0116
Zhang H, Wang Z, Xie Y, Liu H, Zhang J, Ma J, et al. Pathogenesis, assessments, and management of chemotherapy-related cognitive impairment. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:3942439. doi: https://doi.org/10.1155/2020/3942439
Mirzaei S, Rezaei N, Mahabadi JA, Khatami F, Zarrabi A, Hushmandi K, et al. Nrf2 signaling pathway in cisplatin chemotherapy: molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Pharmacol Res. 2021;171:105575. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105575
Katanić Stanković JS, Stojanović NM, Mihailović V, Radojević I, Kocić G, Cvetković T, et al. Oxidative damage as a fundament of systemic toxicities induced by cisplatin. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14574. doi: https://doi.org/10.3390/ijms241914574
Mapuskar KA, Pulliam CF, Zepeda-Orozco D, Griffin BR, Furqan M, Spitz DR, Allen BG. Redox Regulation of Nrf2 in Cisplatin-Induced Kidney Injury. Antioxidants (Basel). 2023 Sep 6;12(9):1728. doi: https://doi.org/10.3390/antiox12091728
Lomeli N, Pearre DC, Cruz M, Di K, Ricks-Oddie JL, Bota DA. Cisplatin induces BDNF downregulation in middle-aged female rat model while BDNF enhancement attenuates cisplatin neurotoxicity. Exp Neurol. 2024 May;375:114717. doi: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2024.114717
Milutinović B, Marković M, Pavlović V, Trifunović S, Stanković V, Zarić M, et al. Small extracellular vesicles in cisplatin-induced peripheral neuropathy: mechanistic insights and translational potential. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11862. doi: https://doi.org/10.3390/ijms241411862
Kandeil MA, El-Demerdash E, Abdelwahab SI, Ali FE, Abd El-Motaal AM, Abd El-Rahman SS, et al. Thymoquinone and geraniol protect against cisplatin-induced neurotoxicity in rats: role of oxidative stress, inflammation and apoptosis. Heliyon. 2020;6:e04708. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04708
Attia A, Elsharkawy A, Ahmed AM, Shalaby AA, Abdelrahman AM, El-Sheakh AR, et al. Neuroprotective effect of vitamin E against cisplatin-induced neurotoxicity in rats: behavioral and biochemical evidence. Bull Natl Res Cent. 2021;45:134. doi: https://doi.org/10.1186/s41936-021-00220-3
Sewelam NA, Abdel-Rahman MA, ElHawary SS, El-Sayed NM, Abdallah IZ, El-Sayed EM, et al. Tempol mitigates cisplatin-induced brain injury: biochemical and histopathological evidence. Transl Res Anat. 2024;34:100298. doi: https://doi.org/10.1016/j.tria.2024.100298
Abdel Mohsen AF, Ahmed NA, Altaib ZM, Zaher SM. Effect of cisplatin on cerebellar cortex of albino rat and possible protective role of granulocyte colony stimulating factor versus Citrullus lanatus juice: a histological study. Egypt J Histol. 2020;43(3):702-17. doi: https://doi.org/10.21608/ejh.2019.19193.1197
Mares V, Lodin Z, Scherini E. Influence of cis-dichlorodiammineplatinum on the structure of the immature rat cerebellum. Exp Neurol. 1986;91(2):246-258. doi: https://doi.org/10.1016/0014-4886(86)90065-8
Alqahtani QH, Alkharashi LA, Alajami H, Alkharashi I, Alkharashi L, Alhinti SN. Pioglitazone enhances cisplatin's impact on triple-negative breast cancer: Role of PPARγ in cell apoptosis. Saudi Pharm J. 2024 May;32(5):102059. doi: https://doi.org/10.1016/j.jsps.2024.102059
Pisu MB, Roda E, Avella D, Bernocchi G. Developmental plasticity of rat cerebellar cortex after cisplatin injury: inhibitory synapses and differentiating Purkinje neurons. Neuroscience. 2004;129(3):655-64. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.08.023
Carozzi VA, Chiorazzi A, Canta A., Oggioni N, Gilardini A, Rodriguez-Menendez V, et al. Effect of chronic combined administration of cisplatin and paclitaxel in a rat model of neurotoxicity. European Journal of Cancer. 2009;45(4):656–65. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.10.038.
Khasabova IA, Khasabov SG, Olson JK, Uhelski ML, Kim AH, Albino-Ramírez AM. Pioglitazone, a PPARγ agonist, reduces cisplatin-evoked neuropathic pain by protecting against oxidative stress. Pain. 2019;160(3):688–701. doi: https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001448
Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008;22(3):659–61. doi: https://doi.org/10.1096/fj.07-9574LSF
El-Dein MA, Marawan MA, Hamouda SA, Mansour HAEH, Abou-El Nag AM. Ameliorative effect of gum arabic-coated selenium nanoparticles on cisplatin-induced cerebellar neurotoxicity in rats. Sci Rep. 2026;16:6354. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-026-37185-8
Sekeres MJ, El Kebir D, Gelinas JN, Rouleau J, Laird J, Baglole CJ, et al. Chemotherapy-related cognitive impairment: current concepts and future directions. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12697. doi: https://doi.org/10.3390/ijms222312697
Zamanian MY, Shafiee S, Zare S, Esmaeili MH, Khajehnasiri N, Gorji A, et al. Neuroprotective effects of pioglitazone in traumatic brain injury: a review. J Toxicol. 2022;2022:9860855. doi: https://doi.org/10.1155/2022/9860855
Alhowail A, Alsikhan R, Alsaud M, Aldubayan M, Rabbani SI. Protective Effects of Pioglitazone on Cognitive Impairment and the Underlying Mechanisms: A Review of Literature. Drug Des Devel Ther. 2022 Aug 31;16:2919-31. doi: https://doi.org/10.2147/DDDT.S367229
Zhang J, Zou Y, Cheng-Jing Y, Xiang-Heng L, Wang XP, Yu XJ, Li GS, Wang J. Pioglitazone alleviates cisplatin nephrotoxicity by suppressing mitochondria-mediated apoptosis via SIRT1/p53 signalling. J Cell Mol Med. 2020 Oct;24(20):11718-28. doi: https://doi.org/10.1111/jcmm.15782
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 Г.Б. Кулинич
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
