ОСОБЛИВОСТІ НАВЧАННЯ У ЩУРІВ ІЗ ГОСТРИМ ТА ХРОНІЧНИМ ЕПІЛЕПТИЧНИМ СИНДРОМОМ ЗА УМОВ ЗАСТОСУВАННЯ ПІТОЛІЗАНТУ
DOI:
https://doi.org/10.24061/1727-4338.XXIV.1.91.2025.10Ключові слова:
хронічний епілептичний синдром, пентиленететразоловий кіндлінг, когнітивні порушення, пітолізантАнотація
Дослідження нейропатофізіологічних механізмів епілептичної активності, які виникають за участі ендогенної гістамінергічної системи головного мозку, дають змогу обгрунтувати ефективні комплексні засоби контролю як судомних проявів, так і коморбідних станів, до яких належать когнітивні порушення. Мета дослідження – вивчити стан когнітивних функцій на моделях кіндлінгу, індукованого пентиленететразолем (ПТЗ) і максимальних електрошокових судом (МЕШ) та на тлі застосування пітолізанту. Матеріал і методи. У щурів лінії Вістар формували кіндлінговий синдром шляхом щодобового застосування ПТЗ (35,0 мг/кг, в/очер) протягом трьох тижнів. У тестах активного уникнення та розпізнавання нових об’єктів досліджували поведінкові показники за умов застосування пітолізанту (0,5 та 3,0 мг/кг, в/очер), які порівнювали з МЕШ-індукованими порушеннями. Результати. Число звукових сигналів, на які спостерігали реакцію активного уникнення у щурів із МЕШ, було в 5,7 раза меншим, ніж у контролі (P<0,05). Пітолізант (0,5 мг/кг, в/очер) збільшував досліджуваний показник на 52,2% (P<0,05), а в дозі 3,0 мг/кг, в/очер – на 73,1% (P<0,05) порівняно з вихідним рівнем. У щурів із ПТЗ-кіндлінгом досліджуваний показник був меншим, ніж у контролі, на 59,8% (P<0,05) і на тлі застосування пітолізанту у вищій дозі (3,0 мг/кг, в/ очер) число звукових сигналів, на які спостерігались реакції активного уникнення, становило 6,92+0,71, що на 49,4% перевищували показник, який реєстрували у щурів із розвиненим ПТЗ-кіндлінгом (P<0,05). Індекс дискримінації (ІД) щурів із МЕШ був нижчим від контролю на 47,7% (P<0,05) і сстановив 33,21+3,14 умовних одиниць (УО). ІД на тлі застосування пітолізанту (3,0 мг/кг, в/очер) перевищував показник у щурів із МЕШ на 35,4% (P<0,05) та був меншим, ніж у контролі, на 25,4% (P<0,05). У щурів із ПТЗ-кіндлінгом ІД становив 41,27+2,93 УО і був на 35,0% меншим, ніж в контролі (P<0,05). На тлі застосування пітолізанту дозою 3,0 мг/ кг, в/очер ІД перевищував показник у групі кіндлінгових щурів на 32,7% (P<0,05) і не відрізнявся від показника в групі контролю (P>0,05). Висновки. Виразність когнітивних порушень при ПТЗ-кіндлінзі є меншою, ніж у щурів ізМЕШ. Когнітивні порушенняу щурів у післянападовомуперіодікоригуються застосуванням пітолізанту, що вказує на гістамін-залежні механізми їх патогенезу.
Посилання
Chen Z, Brodie MJ, Ding D, Kwan P. Editorial: Epidemiology of
epilepsy and seizures. Front Epidemiol [Internet]. 2023[cited 2025
Mar 11];3:1273163. Available from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/
articles/PMC10911047/pdf/fepid-03-1273163.pdf doi: 10.3389/
fepid.2023.1273163
Löscher W, Potschka H, Sisodiya SM, Vezzani A. Drug Resistance
in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New
Innovative Treatment Options. Pharmacol Rev. 2020;72(3):606-38.
doi: 10.1124/pr.120.019539
Löscher W, Stafstrom CE. Epilepsy and its neurobehavioral
comorbidities: Insights gained from animal models. Epilepsia.
;64(1):54-91. doi: 10.1111/epi.17433
Mazarati A. Can we and should we use animal models to study
neurobehavioral comorbidities of epilepsy? Epilepsy Behav.
;101(Pt A):106566. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106566
Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE,
et al. Operational classification of seizure types by the International
League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission
for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;58(4):522-30.
doi: 10.1111/epi.13670
Schlicker E, Kathmann M. Role of the Histamine H3 Receptor
in the Central Nervous System. Handb Exp Pharmacol.
;241:277-99. doi: 10.1007/164_2016_12
Pogorila IV. Vplyv pokhidnoho peptydamidobenzofenonu
ta diazepamu na povedinku aktyvnoho unyknennia schuriv
u pisliasudomnomu periodi [Effects of derivative of
peptideamidobenzophenone and diazepam on the behavior
of active avoidance in rats in the period after the seizure fit].
Integrative Anthropology. 2011;1:61-4. (in Ukrainian)
Yehorenko OS. Komorbidni porushennia tsyklu spanniainespannia u kindlinhovykh schuriv za umov zastosuvannia
antahonista H₃-retseptoriv pitolizanti [Comorbid disorders of
the sleep cycle – awakeness in indling rats under the conditions
of using the H₃ receptor antagonist pitolisant]. Сlinical and
experimental pathology. 2023;22(3):11-5. doi: 10.24061/1727-
XXII.3.85.2023.02 (in Ukrainian)
Fellows EJ, Cook L. Conditioned avoidance response in
psychotropic drugs. Amsterdam: Elsevier; 1982. 396 p.
White HS, Johnson M, Wolf HH, Kupferberg HJ. The early
identification of anticonvulsant activity: role of the maximal
electroshock and subcutaneous pentylenetetrazol seizure models.
Ital J Neurol Sci. 1995;16(1-2):73-7. doi: 10.1007/BF02229077
Pérez- Silanes S, Martisova E, Moreno E, Solas M, Plano D,
Sanmartin C, et al. Novel Pitolisant- Derived Sulfonyl Compounds
for Alzheimer Disease. Int J Mol Sci [Internet]. 2024[cited 2025
Mar 11];25(2):799. Available from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.
gov/articles/PMC10815131/pdf/ijms-25-00799.pdf doi: 10.3390/
ijms25020799
Meeusen H, Kalf RS, Broekaart DWM, Silva JP, Verkuyl JM,
van Helvoort A, et al. Effective reduction in seizure severity and
prevention of a fatty liver by a novel low ratio ketogenic diet
composition in the rapid kindling rat model of epileptogenesis.
Exp Neurol [Internet]. 2024[cited 2025 Mar 15];379:114861.
Available from: https://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/S0014488624001870?via%3Dihub doi: 10.1016/j.
expneurol.2024.114861
Passani MB, Benetti F, Blandina P, Furini CRG, de Carvalho
Myskiw J, Izquierdo I. Histamine regulates memory consolidation.
Neurobiol Learn Mem. 2017;145:1-6. doi: 10.1016/j.
nlm.2017.08.007
Alhusaini M, Eissa N, Saad AK, Beiram R, Sadek B. Revisiting
Preclinical Observations of Several Histamine H3 Receptor
Antagonists/Inverse Agonists in Cognitive Impairment, Anxiety,
Depression, and Sleep- Wake Cycle Disorder. Front Pharmacol
[Internet]. 2022[cited 2025 Mar 15];13:861094. Available
from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9198498/pdf/
fphar-13-861094.pdf doi: 10.3389/fphar.2022.861094
Freitas B, Teodoro TP. Neuropsychiatry of Histaminergic Circuits:
Potential Role of Novel H3 Receptor Selective Antagonist/Inverse
Agonist Pitolisant in Prader- Willi Syndrome. Psychopharmacol
Bull. 2024;54(3):103-7.
Singh T, Mishra A, Goel RK. PTZ kindling model for
epileptogenesis, refractory epilepsy, and associated comorbidities:
relevance and reliability. Metab Brain Dis. 2021 Oct;36(7):1573-90.
doi: 10.1007/s11011-021-00823-3
Beheshti S, Wesal MW. Anticonvulsant activity of the histamine
H3 receptor inverse agonist pitolisant in an electrical kindling
model of epilepsy. Neurosci Lett [Internet]. 2022[cited 2025
Mar 12];782:136685. Available from: https://www.sciencedirect.
com/science/article/abs/pii/S0304394022002427?via%3Dihub
doi: 10.1016/j.neulet.2022.136685
Ennaceur A, de Souza Silva MA, editors. Handbook of Behavioral
Neuroscience. 2018. Vol. 27, Chapter 18. Barbosa FF, Silva RH.
Immediate- Early Gene Expression in Neural Circuits Related to
Object Recognition Memory. Amsterdam: Elsevier; p. 261-71.
doi: 10.1016/B978-0-12-812012-5.00018-5
Jia F, Kato M, Dai H, Xu A, Okuda T, Sakurai E, et al. Effects
of histamine H(3) antagonists and donepezil on learning and
mnemonic deficits induced by pentylenetetrazol kindling in
weanling mice. Neuropharmacology. 2006;50(4):404-11.
doi: 10.1016/j.neuropharm.2005.09.017
Rani B, Silva- Marques B, Leurs R, Passani MB, Blandina P,
Provensi G. Short- and Long- Term Social Recognition Memory Are
Differentially Modulated by Neuronal Histamine. Biomolecules
[Internet]. 2021[cited 2025 Mar 12];11(4):555. Available
from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8069616/pdf/
biomolecules-11-00555.pdf doi: 10.3390/biom11040555
Hirano K, Morishita Y, Minami M, Nomura H. The impact of
pitolisant, an H3 receptor antagonist/inverse agonist, on perirhinal
cortex activity in individual neuron and neuronal population
levels. Scientific Reports [Internet]. 2022[cited 2025 Mar
;12(1):7015. Available from: https://www.nature.com/articles/
s41598-022-11032-y doi: 10.1038/s41598-022-11032-y
Stasiak A, Honkisz- Orzechowska E, Gajda Z, Wagner W, PopiołekBarczyk K, Kuder KJ, et al. AR71, Histamine H3 Receptor LigandIn Vitro and In Vivo Evaluation (Anti- Inflammatory Activity,
Metabolic Stability, Toxicity, and Analgesic Action). Int J Mol
Sci [Internet]. 2024[cited 2025 Mar 11];25(15):8035. Available
from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11311998/pdf/
ijms-25-08035.pdf doi: 10.3390/ijms25158035
Zhou Z, An Q, Zhang W, Li Y, Zhang Q, Yan H. Histamine and
receptors in neuroinflammation: Their roles on neurodegenerative
diseases. Behav Brain Res [Internet]. 2024[cited 2025 Mar
;465:114964. Available from: https://www.sciencedirect.
com/science/article/abs/pii/S0166432824001207?via%3Dihub
doi: 10.1016/j.bbr.2024.114964
Thomas SD, Abdalla S, Eissa N, Akour A, Jha NK, Ojha S, et
al. Targeting Microglia in Neuroinflammation: H3 Receptor
Antagonists as a Novel Therapeutic Approach for Alzheimer’s
Disease, Parkinson’s Disease, and Autism Spectrum Disorder.
Pharmaceuticals (Basel) [Internet]. 2024[cited 2025 Mar
;17(7):831. Available from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/
articles/PMC11279978/pdf/pharmaceuticals-17-00831.pdf
doi: 10.3390/ph17070831
Wang J, Liu B, Sun F, Xu Y, Luan H, Yang M, et al. Histamine
H3R antagonist counteracts the impaired hippocampal
neurogenesis in Lipopolysaccharide- induced neuroinflammation.
Int Immunopharmacol [Internet]. 2022[cited 2025 Mar
;110:109045. Available from: https://www.sciencedirect.
com/science/article/abs/pii/S156757692200529X?via%3Dihub
doi: 10.1016/j.intimp.2022.109045
Bañuelos- Cabrera I, Valle- Dorado MG, Aldana BI, Orozco- Suárez
SA, Rocha L. Role of histaminergic system in blood- brain barrier
dysfunction associated with neurological disorders. Arch Med Res.
;45(8):677-86. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.11.010
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2025 О.С. Єгоренко, М.П. Первак
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Часопис користується «Типовим шаблоном положення про авторські права».
