DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XVII.1.63.2018.17

ВИВЧЕННЯ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ ТА ПОТЕНЦІЙНОЇ ГІПОГЛІКЕМІЧНОЇ АКТИВНОСТІ НОВОГО ПОХІДНОГО ТІАЗОЛІДОНУ (ЕТИЛОВОГО ЕСТЕРУ 4{(2-ЕТОКСИ-2-ОКСОЕТИЛІДЕН-4-ОКСО-1-(4-ДИФЛУОР¬МЕТОКСІ¬ФЕНІЛ-ТІАЗОЛІДИН-2-ІЛІДЕН]ГІДРАЗОНО}-1-МЕТИЛПІРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ)

O. O. Perepelytsia, R. B. Kosuba, I. M. Yaremiy, M. K. Bratenko, K. P. Kupchanko

Анотація


Резюме. Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) – одна з найактуальніших медичних і соціальних проблем у світі. Незважаючи на значну кількість експериментальних та клінічних досліджень щодо засобів і способів профілактики та лікування ЦД, цілеспрямований синтез нових сполук з потенційною гіпоглікемічною дією, покращеною фармакодинамікою і фармакокінетикою є перспективним. Серед відомих інсуліносенситайзерів є тіазолідиндіони, які, на жаль, не позбавлені несприятливих явищ при застосуванні, а тому пошук безпечніших протидіабетичних засобів із групи тіазолідиндіонів триває. Предметом даного дослідження стало похідне менш токсичного тіазолідону – етиловий естер 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуор­метоксі­фенілтіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти, синтезованого у лабораторії органічного синтезу ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет» під керівництвом проф. М. К. Братенка.

Мета роботи - дослідити гостру токсичність та потенційну гіпоглікемічну активність нового похідного тіазолідону.

Матеріал та методи. Гостру токсичність нової досліджуваної речовини (ДР) проведено за експрес-методом В. Б. Прозоровського на статевозрілих щурах обох статей при внутрішньошлунковому введенні ДР натще у 3 %-ій крохмальній суспензії. Одноденний моніторинг рівня глюкози у крові щурів вивчали після введення ДР у шлунок у дозі 1/100 та 1/10 від DL50, (12,8 мг/кг і 128 мг/кг маси тварин, відповідно). Як референс-препарат використано подібний за хімічною будовою до ДР лікарський засіб із групи тіазолідиндіонів «Глютазон», який вводили тваринам у шлунок у дозі 20 мг/кг (1/100 DL50). Рівень глюкози у крові визначали до і після введення ДР і глютазону через кожні 2 год. з допомогою експрес-аналізатора «OneTouch SelectSimple».

Результати. Відсутність загибелі тварин при введенні ДР у дозі 1000 мг/кг дає підстави вважати цю дозу максимально переносимою (DL0). При введенні ДР у діапазоні більших доз (1260-2000 мг/кг) спостерігається зниження рухової активності, апетиту, утруднення дихання. Загибель тварин відбувається на 3-5 добу після введення, при DL50 1280±90 мг/кг.

Одноденний моніторинг глікемії у тварин після введення ДР в дозі 12,8 мг/кг (1/100 DL50), який засвідчив найвиразніший гіпоглікемічний ефект на 6-ту і 8-му год., за виразністю і тривалістю гіпоглікемічної дії суттєво не відрізняється від референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Збільшення дози ДР (128 мг/кг, 1/10 DL50 ) збільшило, прискорило та подовжило гіпоглікемічну активність сполуки.

Висновки. За результатами дослідження гострої токсичності, проведеної на щурах при внутрішньошлунковому введенні етилового естеру 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуорметоксі­фенілтіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти встановлено, що за показником DL50 (1280±90 мг/кг) синтезована нова сполука належить до IV класу токсичності («малотоксичні речовини»). Нова сполука за умов одноразового введення у дозі 12,8 мг/кг (1/100 DL50) викликає помірний гіпоглікемічний ефект, подібний до дії референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Гіпоглікемічна активність досліджуваної сполуки залежить від уведеної дози: при збільшенні дози (128,6 мг/кг, 1/10 DL50) гіпоглікемічний ефект виникає швидше, стає виразнішим та подовжується у часі. 


Ключові слова


похідне тіазолідону; гостра токсичність; гіпоглікемічна активність; щури

Повний текст:

PDF

Посилання


Kovalenko VM, Stefanov OV, Maksymov YuM, Trakhtenberh IM. Eksperymental'ne vyvchennia toksychnoi dii potentsiinykh likars'kykh zasobiv [Experimental study of the toxic effects of potential medicinal products]. V: Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likars'kykh zasobiv. Metodychni rekomendatsii. Kyiv: Avitsena; 2001, s. 74–97. (in Ukrainian)

Tron'ko MD, Yefimov AS, Kravchenko VI. Epidemiolohiia tsukrovoho diabetu [Epidemiology of diabetes mellitus]. Kyiv: Instytut endokrynolohii ta obminu rechovyn im. VP. Komisarenka AMN Ukrainy; 1996.152 s. (in Ukrainian)

Uil'yamz G, Pikap D. Rukovodstvo po diabetu [Guide to Diabetes ]. Moskov: MEDpress-inform; 2003. 248 s. (in Russian)

Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2007;298(10):1180-8. doi: 10.1001/jama.298.10.1180

Aleksandrov AA., Kukharenko SS, Yadrikhinskaya MN, Shatskaya OA, Drozdova EN. Tiazolidindiony: «geroi nashego vremeni» [Thiazolidinediones: "heroes of our time"]. Lechashchiy vrach. 2012;11:55-61. (in Russian)

Chekman IS, Bondur VV, Klymenko OV. Kombinovana farmakoterapiia tsukrovoho diabetu 2-ho typu [Combined drug therapy of type 2 diabetes]. Ratsional'na farmakoterapiia. 2016;2(39):25-31. (in Ukrainian)

Bratenko MK, Barus MM, Denysenko OM., Rodik RV, Vovk MV, Yarosh OK. Syntez ta hipohlikemichna aktyvnist' pokhidnykh 4-pirazoliden-3-karbonovykh kyslot, ekzofunktsionalizovanykh hidrazyniliden-1,3-tiazolidynovym frahmentom [Synthesis and hypoglycemic activity of derivatives of 4-pyrazoliden-3-carboxylic acids, exo-functionalized by the hydrazinylidene-1,3-thiazolidine moiety]. Zhurnal orhanichnoi ta farmatsevtychnoi khimii. 2015;13(1):37-43. (in Ukrainian)

Prozorovskiy VB. Statisticheskaya obrabotka rezul'tatov farmakologicheskikh issledovaniy [Statistical processing of the results of pharmacological research]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2007;7(3-4):2090-2120. (in Russian)

Poltorak VV, Horbenko NI. Eksperymental'ne vyvchennia novykh hipohlikemichnykh zasobiv [Experimental study of new hypoglycemic agents]. V: Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likars'kykh zasobiv. Metodychni rekomendatsii. Kyiv: Avitsena; 2001, s. 396–408. (in Ukrainian)

Chinnam P, Mohsin M. Shafee L. Evalution of Acute Toxicity of Pioglitazone in Mice. Toxicol Int. 2012;19(3):250-4. doi: 10.4103/0971-6580.103660

Sidorov KK. O klassifikatsii toksichnosti yadov pri parenteral'nykh sposobakh vvedeniya [On the classification of toxicity of poisons in parenteral routes of administration]. V: Letavet AA, Sanotskiy IV, redaktor. Toksikologiya novykh promyshlennykh khimicheskikh veshchestv. Leningrad: Meditsina; 1973. Vypusk 13, s. 47-51. (in Russian)

Ogareva OS, Zilov AV. Pioglitazon v klinicheskoy praktike - otsenka effektivnosti i bezopasnosti [Pioglitazone in clinical practice - evaluation of efficacy and safety]. Lechashchiy vrach. 2012;11:51-4. (in Russian)


Пристатейна бібліографія ГОСТ


1. Коваленко ВМ, Стефанов ОВ, Максимов ЮМ, Трахтенберг ІМ. Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів. В: Стефанов ОВ, редактор. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Київ: Авіцена; 2001, с. 74–97.

2. Тронько МД, Єфімов АС, Кравченко ВІ. Епідеміологія цукрового діабету. Київ: Інститут ендокринології та обміну речовин ім. ВП. Комісаренка АМН України; 1996.152 с.

3. Уильямз Г, Пикап Д. Руководство по диабету. Москва: МЕДпресс-информ; 2003. 248 с.

4. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2007;298(10):1180-8. doi: 10.1001/jama.298.10.1180

5. Александров АА., Кухаренко СС, Ядрихинская МН, Шацкая ОА, Дроздова ЕН. Тиазолидиндионы: «герои нашего времени». Лечащий врач. 2012;11:55-61.

6. Чекман ІС, Бондур ВВ, Клименко ОВ. Комбінована фармакотерапія цукрового діабету 2-го типу. Раціональна фармакотерапія. 2016;2(39):25-31.

7. Братенко МК, Барус ММ, Денисенко ОМ., Родік РВ, Вовк МВ, Ярош ОК. Синтез та гіпоглікемічна активність похідних 4-піразоліден-3-карбонових кислот, екзофункціоналізованих гідразиніліден-1,3-тіазолідиновим фрагментом. Журнал органічної та фармацевтичної хімії. 2015;13(1):37-43.

8. Прозоровский ВБ. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(3-4):2090-2120.

9. Полторак ВВ, Горбенко НІ. Експериментальне вивчення нових гіпоглікемічних засобів. В: Стефанов ОВ, редактор. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Київ: Авіцена; 2001, с. 396–408.

10. Chinnam P, Mohsin M. Shafee L. Evalution of Acute Toxicity of Pioglitazone in Mice. Toxicol Int. 2012;19(3):250-4. doi: 10.4103/0971-6580.103660

11. Сидоров КК. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В: Летавет АА, Саноцкий ИВ, редактор. Токсикология новых промышленных химических веществ. Ленинград: Медицина; 1973. Выпуск 13, с. 47-51.

12. Огарева ОС, Зилов АВ. Пиоглитазон в клинической практике - оценка эффективности и безопасности. Лечащий врач. 2012;11:51-4.





© Clinical & Experimental Pathology, 2004-2019
When you copy an active link to the material is required
ISSN 2521-1153 (Online)
ISSN 1727-4338 (Print)
tel./fax +38(0372)553754