ВИВЧЕННЯ ГОСТРОЇ ТОКСИЧНОСТІ ТА ПОТЕНЦІЙНОЇ ГІПОГЛІКЕМІЧНОЇ АКТИВНОСТІ НОВОГО ПОХІДНОГО ТІАЗОЛІДОНУ (ЕТИЛОВОГО ЕСТЕРУ 4{(2-ЕТОКСИ-2-ОКСОЕТИЛІДЕН-4-ОКСО-1-(4-ДИФЛУОР¬МЕТОКСІ¬ФЕНІЛ-ТІАЗОЛІДИН-2-ІЛІДЕН]ГІДРАЗОНО}-1-МЕТИЛПІРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ)

Автор(и)

  • O. O. Perepelytsia Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці
  • R. B. Kosuba Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці
  • I. M. Yaremiy Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці
  • M. K. Bratenko Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці
  • K. P. Kupchanko Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці

DOI:

https://doi.org/10.24061/1727-4338.XVII.1.63.2018.17

Ключові слова:

похідне тіазолідону, гостра токсичність, гіпоглікемічна активність, щури

Анотація

Резюме. Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) – одна з найактуальніших медичних і соціальних проблем у світі. Незважаючи на значну кількість експериментальних та клінічних досліджень щодо засобів і способів профілактики та лікування ЦД, цілеспрямований синтез нових сполук з потенційною гіпоглікемічною дією, покращеною фармакодинамікою і фармакокінетикою є перспективним. Серед відомих інсуліносенситайзерів є тіазолідиндіони, які, на жаль, не позбавлені несприятливих явищ при застосуванні, а тому пошук безпечніших протидіабетичних засобів із групи тіазолідиндіонів триває. Предметом даного дослідження стало похідне менш токсичного тіазолідону – етиловий естер 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуор­метоксі­фенілтіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти, синтезованого у лабораторії органічного синтезу ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет» під керівництвом проф. М. К. Братенка.

Мета роботи - дослідити гостру токсичність та потенційну гіпоглікемічну активність нового похідного тіазолідону.

Матеріал та методи. Гостру токсичність нової досліджуваної речовини (ДР) проведено за експрес-методом В. Б. Прозоровського на статевозрілих щурах обох статей при внутрішньошлунковому введенні ДР натще у 3 %-ій крохмальній суспензії. Одноденний моніторинг рівня глюкози у крові щурів вивчали після введення ДР у шлунок у дозі 1/100 та 1/10 від DL50, (12,8 мг/кг і 128 мг/кг маси тварин, відповідно). Як референс-препарат використано подібний за хімічною будовою до ДР лікарський засіб із групи тіазолідиндіонів «Глютазон», який вводили тваринам у шлунок у дозі 20 мг/кг (1/100 DL50). Рівень глюкози у крові визначали до і після введення ДР і глютазону через кожні 2 год. з допомогою експрес-аналізатора «OneTouch SelectSimple».

Результати. Відсутність загибелі тварин при введенні ДР у дозі 1000 мг/кг дає підстави вважати цю дозу максимально переносимою (DL0). При введенні ДР у діапазоні більших доз (1260-2000 мг/кг) спостерігається зниження рухової активності, апетиту, утруднення дихання. Загибель тварин відбувається на 3-5 добу після введення, при DL50 1280±90 мг/кг.

Одноденний моніторинг глікемії у тварин після введення ДР в дозі 12,8 мг/кг (1/100 DL50), який засвідчив найвиразніший гіпоглікемічний ефект на 6-ту і 8-му год., за виразністю і тривалістю гіпоглікемічної дії суттєво не відрізняється від референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Збільшення дози ДР (128 мг/кг, 1/10 DL50 ) збільшило, прискорило та подовжило гіпоглікемічну активність сполуки.

Висновки. За результатами дослідження гострої токсичності, проведеної на щурах при внутрішньошлунковому введенні етилового естеру 4{(2-етокси-2-оксоетиліден-4-оксо-1-(4-дифлуорметоксі­фенілтіазолідин-2-іліден]гідразоно}-1-метилпіразол-3-карбонової кислоти встановлено, що за показником DL50 (1280±90 мг/кг) синтезована нова сполука належить до IV класу токсичності («малотоксичні речовини»). Нова сполука за умов одноразового введення у дозі 12,8 мг/кг (1/100 DL50) викликає помірний гіпоглікемічний ефект, подібний до дії референс-препарату глютазону в еквівалентній щодо DL50 дозі. Гіпоглікемічна активність досліджуваної сполуки залежить від уведеної дози: при збільшенні дози (128,6 мг/кг, 1/10 DL50) гіпоглікемічний ефект виникає швидше, стає виразнішим та подовжується у часі. 

Посилання

Kovalenko VM, Stefanov OV, Maksymov YuM, Trakhtenberh IM. Eksperymental'ne vyvchennia toksychnoi dii potentsiinykh likars'kykh zasobiv [Experimental study of the toxic effects of potential medicinal products]. V: Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likars'kykh zasobiv. Metodychni rekomendatsii. Kyiv: Avitsena; 2001, s. 74–97. (in Ukrainian)

Tron'ko MD, Yefimov AS, Kravchenko VI. Epidemiolohiia tsukrovoho diabetu [Epidemiology of diabetes mellitus]. Kyiv: Instytut endokrynolohii ta obminu rechovyn im. VP. Komisarenka AMN Ukrainy; 1996.152 s. (in Ukrainian)

Uil'yamz G, Pikap D. Rukovodstvo po diabetu [Guide to Diabetes ]. Moskov: MEDpress-inform; 2003. 248 s. (in Russian)

Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2007;298(10):1180-8. doi: 10.1001/jama.298.10.1180

Aleksandrov AA., Kukharenko SS, Yadrikhinskaya MN, Shatskaya OA, Drozdova EN. Tiazolidindiony: «geroi nashego vremeni» [Thiazolidinediones: "heroes of our time"]. Lechashchiy vrach. 2012;11:55-61. (in Russian)

Chekman IS, Bondur VV, Klymenko OV. Kombinovana farmakoterapiia tsukrovoho diabetu 2-ho typu [Combined drug therapy of type 2 diabetes]. Ratsional'na farmakoterapiia. 2016;2(39):25-31. (in Ukrainian)

Bratenko MK, Barus MM, Denysenko OM., Rodik RV, Vovk MV, Yarosh OK. Syntez ta hipohlikemichna aktyvnist' pokhidnykh 4-pirazoliden-3-karbonovykh kyslot, ekzofunktsionalizovanykh hidrazyniliden-1,3-tiazolidynovym frahmentom [Synthesis and hypoglycemic activity of derivatives of 4-pyrazoliden-3-carboxylic acids, exo-functionalized by the hydrazinylidene-1,3-thiazolidine moiety]. Zhurnal orhanichnoi ta farmatsevtychnoi khimii. 2015;13(1):37-43. (in Ukrainian)

Prozorovskiy VB. Statisticheskaya obrabotka rezul'tatov farmakologicheskikh issledovaniy [Statistical processing of the results of pharmacological research]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya. 2007;7(3-4):2090-2120. (in Russian)

Poltorak VV, Horbenko NI. Eksperymental'ne vyvchennia novykh hipohlikemichnykh zasobiv [Experimental study of new hypoglycemic agents]. V: Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likars'kykh zasobiv. Metodychni rekomendatsii. Kyiv: Avitsena; 2001, s. 396–408. (in Ukrainian)

Chinnam P, Mohsin M. Shafee L. Evalution of Acute Toxicity of Pioglitazone in Mice. Toxicol Int. 2012;19(3):250-4. doi: 10.4103/0971-6580.103660

Sidorov KK. O klassifikatsii toksichnosti yadov pri parenteral'nykh sposobakh vvedeniya [On the classification of toxicity of poisons in parenteral routes of administration]. V: Letavet AA, Sanotskiy IV, redaktor. Toksikologiya novykh promyshlennykh khimicheskikh veshchestv. Leningrad: Meditsina; 1973. Vypusk 13, s. 47-51. (in Russian)

Ogareva OS, Zilov AV. Pioglitazon v klinicheskoy praktike - otsenka effektivnosti i bezopasnosti [Pioglitazone in clinical practice - evaluation of efficacy and safety]. Lechashchiy vrach. 2012;11:51-4. (in Russian)

##submission.downloads##

Опубліковано

2018-05-13

Номер

Розділ

Статті